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童春容:《对2016年WHO提出的遗传易感性髓系肿瘤的解读》

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  1. 2016年WHO遗传易感性髓系肿瘤的分型〔1〕

  虽然恶性肿瘤的致病原因尚不十分清楚,但是越来越多的证据显示,恶性肿瘤的致病原因是外因(辐射、化疗毒物等)与遗传因素共同作用的结果。近年来,随着检测技术尤其是基因测序技术的发展,发现越来越多的遗传基因或染色体异常与恶性肿瘤的发生、发展有关,携带这些遗传基因患癌的概率明显高于其他人群,这解释了为什么在相同致癌因素条件下,一些人患癌,而另一些人不患癌;一些癌症患者接受放化疗后易患其他肿瘤,而另一些不会〔2〕;因此称这类为遗传易感性基因或染色体异常。

  既往诊断遗传性疾病主要根据家族史、临床表现、器官及其功能的异常,以及一些简单的实验室检查。近年来,随着检测技术的进步,尤其是基因测序技术的快速发展,越来越多的遗传易感肿瘤并不表现出器官及其功能的异常;而且不仅仅见于儿童,但越来越多的青少年及成人患者被诊断,年龄最 大者达70岁。

  2016年 WHO在造血淋巴组织肿瘤疾病分类首次提出了遗传易感性髓系肿瘤,其中大多数为遗传易感性骨髓增生异常综合征(MDS),MDS/骨髓增殖性肿瘤综合征、急性髓性白血病(AML),主要分为以下几种亚型。

  1.1 既往无疾病或器官功能障碍的遗传易感性髓系肿瘤

  ①伴遗传性CEBPA基因突变的AML;②伴遗传性DDX41基因突变的髓性肿瘤(也可见于淋巴细胞系肿瘤)。

  1.2 既往有血小板疾病的髓系肿瘤

  ①伴遗传性RUNX1基因突变的髓系肿瘤(也可见于淋巴细胞系肿瘤);②伴遗传性ANKRD26基因突变的髓系肿瘤(也可见于淋巴细胞系肿瘤);③伴遗传性ETV6基因突变的髓系肿瘤(也可见于淋巴细胞系肿瘤)。

  1.3 伴其他器官功能异常的髓系肿瘤

  ①伴遗传性GATA2基因突变的髓系肿瘤; ②与遗传性骨髓衰竭综合征相关的髓系肿瘤;③与端粒酶生物缺陷疾病相关的髓系肿瘤;④与多发性神经纤维瘤、努南氏(Noonan)综合征、努南氏(Noonan)样综合征相关的幼年性粒单细胞白血病(JMML);⑤与唐氏综合征相关的髓系肿瘤(也可见于淋巴细胞系肿瘤)。

  2. 遗传易感性髓系肿瘤简述〔2-3〕

  现将2016年 WHO提出的遗传易感性髓系肿瘤简述如下:

  2.1 既往无疾病或器官功能障碍的遗传易感性髓系肿瘤

  2.1.1 伴遗传性CEBPA基因突变的 AML

  AML伴双CEBPA突变是预后极好的AML,但是要警惕伴遗传性CEBPA 突变的AML。CEBPA位于染色体19q13.1上,编码与髓系发展重要的转录因子;遗传该基因突变者,如果再获得其他的基因突变协同作用可导致AML发生。伴CEBPA突变的AML是一种常染色体显性遗传AML,几乎完全外显性;但是其发生AML的年龄不一致,文献报道从2~59岁。如果既往无家族史、AML前的血液细胞异常及其他体格异常,诊断有难度。2份系列研究显示,7%~11%的伴双CEBPA突变的AML其中一个基因为遗传性基因突变,另一个为肿瘤源性的体细胞突变。虽然遗传性双CEBPA突变AML与自发性双CEBPA突变AML一样,对化疗的反应好,但是前者在以后更容易复发或继发新的白血病。

  2.1.2 遗传性DDX41基因突变的髓性肿瘤〔4-5〕

  与其他遗传易感性髓系肿瘤比较,遗传易感性DDX41基因突变发生髓系肿瘤的年龄更大,平均发病年龄62(33~74)岁,易发生 MDS、AML、慢性髓系白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL);与野生型DDX41基因型比较,遗传性DDX41基因突变者预后更差,但是对雷利度胺的疗效更好。DDX41基因突变易感髓系肿瘤的机制尚未完全清楚,DDX41基因突变的血液细胞端粒酶更短。一些AML患者有体细胞的DDX41基因突变。

  2.2 伴家族性血小板疾病的髓系肿瘤

  家族性血小板疾病的典型表现是血小板的数量及功能下降(阿司匹林样血小板功能异常),易感MDS/急性白血病(AL)。但是没有血小板异常不能排除此类疾病的诊断。常见以下几种基因突变所致。

  2.2.1 伴遗传性 RUNX1突变的髓系肿瘤

  RUNX1基因编码核心结核因子(CBF)转录复合体中与DNA结合的亚单位,与造血有关。遗传性RUNX1基因突变一般需要有其他基因突变协同作用引起MDS/AL,如CBL、ASXL1、NF1基因突变。约40%的基因突变者发生 MDS/AL,平均发病年龄为33(6~76)岁。约32%的散发 MDS/AML有RUNX1基因突变,应注意检查是否有遗传性。

  2.2.2 伴遗传性 ANKRD26基因突变的髓系肿瘤〔6〕

  遗传性ANKRD26基因突变是血小板减少的原因之一,且易感 MDS/AL,为常染色体显性遗传。ANKRD26基因突变一般引起中度血小板减少,血小板大小一般正常,但不出血或出血轻微;其发生AML、MDS、CML的概率分别为10万分之123、56、34,明显高于同年美国癌症研究所(NCI)报道的概率。

  2.2.3 伴遗传性ETV6基因突变的髓系肿瘤

  遗传性ETV6基因突变引起血小板减少,为常染色体显性遗传;但不同患者表现不同,多表现为轻到中度的血小板减少及出血倾向,大红细胞增多,多系细胞病态造血,巨核细胞分叶减少;报道的1/3患者发生血液肿瘤,包括急性B淋巴细胞白血病、MDS、多发性骨髓瘤、AML。约1%的儿童散发性急性淋巴细胞白血病(ALL)有遗传性ETV6基因突变。

  2.3 伴其他器官功能异常的髓系肿瘤

  2.3.1 遗传性GATA2基因突变的髓系肿瘤

  GATA2基因编码造血及淋巴内皮细胞发展的转录因子。遗传性GATA2基因突变除易感 MDS/AL/NHL外(发病年龄 10~48 岁),可引起MonoMAC 综合征及 Emberger 综合征。MonoMAC综合征的特点为单核细胞、NK细胞、B细胞减少,巨噬细胞功能下降;在年青时反复发生感染,特别是非结核分支杆菌感染。Emberger综合征的特点是原发性淋巴水肿、皮肤疣、耳聋。最近发现GATA2突变可引起先天性中性粒细胞缺陷。在同一家族不同个体发生相同的GATA2基因突变,其表现可很不相同。遗传GATA2突变发生MDS/AL的概率尚待定,有报道追踪14例携带者,4例发生 MDS/AL;可能与同时发生的染色体异常及其他基因突变有关,如-7、ASXL1基因突变。遗传GATA2基因突变可合并多种染色体异常,最常见-7异常;约7%的儿童 MDS有遗传性GATA2突变,2/3伴-7异常的青少年 MDS有遗传GATA2突变。遗传GATA2突变的 MDS/AL预后差,最 好采用allo-HCT治疗。

  2.3.2 与遗传性骨髓衰竭综合征相关的髓系肿瘤

  骨髓衰竭综合征主要包括范可尼贫血(FA)、Sh-wachman-Diamond综合征及端粒酶生物缺陷疾病(TBD)。FA为遗传性DNA修复功能缺陷疾病,常表现为再生障碍性贫血、易感髓系肿瘤,可引起身材矮小、拇指及其他器官异常,FANCD1/BRCA2双等位基因缺陷更易发生其他的器官异常,如肛门闭锁、肾异常、心脏缺陷,到10岁时AML的累积发生率高达80%。近年研究发现,很多FA没有其他器官异常,以血液异常为主要表现。虽然 BRCA2、BRCA1与 FA 基因(分别为FANCD1及FANCS)突变更常见于遗传性卵巢-乳腺癌综合征,在20%的治疗相关性白血病患者也发现存在。携带FA基因突变者患 MDS/AL的概率比其他人增加600~800倍。

  2.3.3 与TBD相关的髓系肿瘤

  TBD主要由遗传性TERT、TERC、RTEL1基因突变引起,导致含核糖核苷及蛋白的端粒酶复合体的功能异常,造血干细胞在分裂后端粒酶变短,染色体不稳定,启动细胞凋亡,导致骨髓衰竭及血液肿瘤。最常见的TBD为先天性角化不良(DC),主要由 TERT、TERC基因突变引起;除了表现为骨髓衰竭综合征及易患MDS/AL外,还可有指甲营养不良,异常网状皮肤色素沉着、口腔白斑,肺及肝纤维化,早衰;易感肛门及生殖器、头颈部癌。不同DC携带者的临床表现及外显率很不相同,可以完全正常,也可仅有以上某种表现或以上表现组合。携带者动员造血干细胞常失败。RTEL1基因纯合突变导致Hoyeraal-Hreidarsson综合征,为严重的DC,主要表现为早期发生骨髓衰竭、免疫缺陷、发育迟缓,多数患者在4岁前死亡。

  2.3.4 与多发性神经纤维瘤、努南氏(Noonan)综合征、努南氏(Noonan)样综合征相关的JMML

  1型多发性神经纤维瘤病为RAS基因的负调控基因,基因突变易出现皮肤异常、神经纤维瘤、恶性肿瘤、骨骼改变等。努南氏(Noonan)综合征、努南氏(Noonan)样综合征的基因定位于12q-q,与细胞周期与分化功能有关;其基因突变除了易感 MDS/AL外,典型的器官异常有眼距宽、内眦赘皮、眼睑下垂并下斜,招风耳、双耳位置低,短颈、颈蹼,肺动脉缩窄、肥厚性心肌病、房间隔缺损、主动脉缩窄、动脉导管未闭,身材矮、盾胸等,智能低下,凝血机制障碍,淋巴水肿,第二性征发育不全,先天性中性粒细胞减少症等。

  2.3.5 与唐氏综合征相关的髓系肿瘤(也可见于淋巴细胞系肿瘤)〔7〕

  唐氏综合征是遗传性21+染色体异常所致。10%的唐氏综合征新生儿有一过性骨髓增生异常或一过性骨髓增殖性疾病,其原始细胞多为巨核细胞;1%~2%的唐氏综合征患者发生AML。骨髓增生异常最常表现为血小板减少,血白细胞及原始细胞升高,血中的原始细胞往往比骨髓中的多;可出现肝脾肿大;罕见心肺衰竭、高粘滞性、脾脏坏死、肝脏纤维化。大多数患者可在几周到3个月缓解,但一些患者危及生命甚至死亡。除了+21异常外,尚存在GATA1基因的突变。其中20%~30%的患者在骨髓增生异常后1~3年发展为AML。伴唐氏综合征的AML约占儿童AML的20%。除了骨髓及血液中白血病细胞浸润,常常有髓外、肝、脾脏的浸润。当骨髓原始细胞<20%时,临床发展比较惰性,以血小板减少为主,这种白血病前期常常持续数月。此型常有红系、粒系及巨核细胞系的增生异常。13%~44%的患者伴有+8异常,-7罕见。唐氏综合征也可继发ALL,对化疗耐受性更差。

  3. 诊断遗传易感性髓系肿瘤的临床意义〔8〕

  美国临床实验室改进修正案(CLIA)建议任何MDS/AL患者,其第 一代或第二代亲戚中有以下现象要考虑家族性 MDS/AL可能:AML、ALL、MDS、血小板减少、出血倾向、大细胞增加、指甲或皮肤色素沉着、口腔白斑、特发性肺纤维化、难以解释的肝脏疾病、淋巴水肿、不典型感染、免疫缺陷、先天肢体异常;45岁前发生血液肿瘤;第 一代亲戚在45岁前发生癌症,第 一代及第二代亲戚中多人在50岁前发生癌症;亲缘造血干细胞供者用标准程序采集不出足够的造血干细胞。美国CLIA批准对家族性MDS/AL进行相关基因检查。

  诊断遗传易感性癌症在科学上、疾病防治及指导治疗上都有重大意义。

  3.1 对揭示癌症发生、发展及恶化机制,从而发展新的防治方法及优生优育的价值

  癌症都是外因和遗传因素共同作用产生的,比较研究这两种因素的作用及其权重,对了解不同基因的功能,发展新的防治方法,甚至优生优育都有重要价值。

  3.2 帮助患者选择恰当的治疗路线及方法,避免走弯路

  较多遗传易感性髓系肿瘤需要allo-HCT,行allo-HCT需要更小剂量的预处理方案,因为采用传统的预处理方案毒性大,易发生肺部并发症、肝静脉闭塞病、第二肿瘤;遗传肿瘤易感基因携带者更容易在鬼臼类、烷化剂类药物影响下发生第二肿瘤,所以应尽量避免使用;一些遗传易感基因如DDX41基因突变者对雷利度胺反应好,老年患者可选择。

  3.2.1 对其家族相关基因的筛查有助于选择合适的供者

  携带有髓系肿瘤遗传基因及染色体异常的亲缘供者动员造血干细胞的能力差,移植后在免疫抑制情况下可能致病。因此应尽量选择非血缘供者,避免选择携带肿瘤易感基因的亲缘供者。

  3.2.2 对遗传易感基因携带者提供防治方案

  Churpek等〔8〕提出,对 MDS/AL易感基因携带者建议尽量避免接触毒性物质,如吸烟、大量饮酒、烷化剂、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂、放疗等;每年进行2次体检,查血常规、白细胞分类;如异常,1~2周后复查,并查骨髓。康力龙可改善部分DC的造血功能。

  参考文献

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  (收稿日期:2017-01-10)